前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述
门静脉血栓（portalveinthrombosis，PVT）是肝硬化的常见并发症。门静脉血栓有着各种各样的临床表现，包括静脉曲张破裂出血及急性肠缺血等，可威胁患者生命（KinjoN,etal.WorldJHepatol.;6(2):64–71;CondatB,etal.Gastroenterology.;(2):–7.）。另外，门静脉血栓会增加肝硬化患者发生腹水及死亡的风险（StineJG,etal.WorldJHepatol.;7(27):–80.）。肝硬化患者凝血因子合成减少，故出血风险增高，且静脉曲张和门脉高压性胃病发生率高，因此尚无充分证据支持肝硬化门静脉血栓患者抗凝治疗（ChawlaYK,etal.JClinExpHepatol.;5(1):22–40;DeLeveLD,etal.Hepatology.;49(5):–64;deFranchisR,etal.JHepatol.;43(1):–76）。
目前门静脉血栓的治疗方式主要包括抗凝、全身及局部溶栓、经皮经肝门静脉穿刺置管再通和经颈静脉肝内门体分流术。应视门静脉血栓患者的个体情况选择治疗方式。最近研究发现门静脉血栓患者接受抗凝治疗是安全的，并发症发生率低。例如，有研究显示，肝病患者接受达那肝素钠和抗凝血酶III治疗门静脉血栓安全、有效（NaeshiroN,etal.HepatolRes.;45(6):–62;NagaokiY,etal.HepatolRes.;48(1):51–8;HidakaH,etal.HepatolRes.;48(3):E-E.）。达那肝素钠通过抑制X因子活化发挥抗凝作用（FrangosSG,etal.JAmCollSurg.;(1):76–92.）。它的一个主要优点是其与相关抗体的交叉反应（如肝素诱导的血小板减少）发生率很低。据报道，达那肝素钠不易引起消化道出血，在出血并发症方面比肝素更安全（NakaseJ,etal.JOrthopSurg(HongKong).;17(1):6–9.）。
BMCGastroenterology杂志于年12月正式发表了一篇题为《基于达那肝素钠的抗凝治疗在肝硬化门静脉血栓中的应用》的文章。这项研究旨在探讨达那肝素钠治疗肝硬化门静脉血栓的有效性和安全性。
来自日本的Hayashi医院年11月至年9月接受2周达那肝素钠抗凝治疗的52例肝硬化门静脉血栓患者进行了一项回顾性研究。主要疗效评价指标包括门静脉血栓体积变化和抗凝治疗的安全性。所有患者均静脉注射达那肝素钠，单位/次、2次/天，共2周。联合抗凝血酶III治疗的患者在第1-5天、第8-12天也接受单位/天的抗凝血酶III治疗。第13-18天对患者行增强CT检查评估抗凝治疗的有效性。门静脉血栓的预后为次要疗效评价指标。
结果显示，所有接受达那肝素钠治疗的患者门静脉血栓体积均有所缩小，且未发生并发症。治疗期间抗凝血酶III水平回升至70%与门静脉血栓的体积缩小≥75%相关。门静脉血栓患者预后取决于肝脏储备能力，Child-PughB/C级患者门静脉血栓体积缩小≥75%与患者预后改善相关。
总的来说，肝硬化门静脉血栓患者应用达那肝素钠抗凝治疗安全、有效。治疗期间抗凝血酶III恢复至正常水平有利于门静脉血栓体积缩小；门静脉血栓体积缩小≥75%可能会改善Child-PughB/C级肝硬化失代偿期门静脉血栓患者的预后。
重要研究结果分析及其临床意义
1、纳入患者的基线特征
(表源于文献)
纳入的患者中，肝细胞癌患者21例；食管静脉曲张患者51例；Child-PughA/B/C级患者分别为13例、25例、14例。接受达那肝素钠单一治疗的患者30例，接受达那肝素钠联合抗凝血酶III治疗的患者22例。
2、门静脉血栓的特征
(表源于文献)
多数（84%）患者为门静脉主干血栓。6例（11%）患者完全性血栓。32例（62%）患者在门静脉血栓确诊30天内即开始抗凝治疗。14例（27%）患者的门静脉血栓是在确诊前90天以内形成的。
3、门静脉血栓的可能病因
(表源于文献)
9例（17%）患者门静脉血栓可能与肝细胞癌有关，7例（13%）患者门静脉血栓可能与静脉曲张有关，3例（6%）患者门静脉血栓可能与感染有关，1例（2%）患者门静脉血栓可能与肝动脉-门静脉分流有关，32例（62%）患者门静脉血栓原因不清。
4、基于达那肝素钠的抗凝治疗方案
(图源于文献)
所有患者均静脉注射达那肝素钠，单位/次、2次/天，共2周。联合抗凝血酶III治疗的患者在第1-5天、第8-12天也接受单位/天的抗凝血酶III治疗。第13-18天对患者行增强CT检查以评估门静脉血栓变化，并利用3D影像分析技术计算门静脉血栓体积。门静脉血栓缩小率计算公式为：门静脉血栓缩小率={（治疗前门静脉血栓体积-治疗后门静脉血栓体积）/治疗前门静脉血栓体积}×。
5、基于达那肝素钠抗凝治疗的有效性
经过2周的达那肝素钠抗凝治疗后，所有患者的门静脉血栓体积均有所缩小。
(图源于文献)
A：总体患者门静脉血栓体积从6.1±8.9mL显著缩小至2.5±7.4mL（P0.），平均体积缩小率为72%。
B：总体患者血栓体积缩小率的区间分布。
C：接受达那肝素钠单一治疗的患者门静脉血栓体积从5.1±10.1mL显著缩小至2.9±9.5mL（P0.）。
D：接受达那肝素钠单一治疗的患者门静脉血栓体积缩小率的区间分布。
E：接受达那肝素钠联合抗凝血酶III治疗的患者门静脉血栓体积从6.7±7.2mL显著缩小至2.2±3.1mL（P=0.）。
F：接受达那肝素钠联合抗凝血酶III治疗的患者门静脉血栓体积缩小率的区间分布。
6、抗凝治疗对纤溶系统、血红蛋白水平和血小板计数的影响
（图源自文献）
研究根据纤维蛋白原降解产物和D-二聚体水平评估纤溶系统功能（n=50）。纤维蛋白原降解产物从15.7±17.1μg/mL显著下降至3.9±3.8μg/mL（P0.）；D-二聚体从7.5±8.1μg/mL显著下降至1.7±1.6μg/mL（P0.）。平均血红蛋白浓度从11.3±1.8g/dL变为11.2±1.9g/dL；血小板计数从9.0±6.4×/μL变为9.3±6.4×/μL；统计学上，治疗期间的血红蛋白浓度与血小板计数变化均无显著差异。
7、与门静脉血栓体积减少75％相关的因素
所有患者平均门静脉血栓体积缩小率为72%；该研究中，体积缩小≥75%为抗凝治疗有效，体积缩小75%为抗凝治疗无效。研究还探讨了门静脉血栓阻塞程度与抗凝治疗的疗效之间的关系。
（图源自文献）
A：抗凝血酶III水平在抗凝治疗有效组与无效组分别为58.0±16.6%和57.8±18.7%，组间无显著差异。
B：抗凝血酶III水平正常值为70%。治疗前抗凝血酶III水平是否在正常范围与抗凝治疗的有效率无显著关系。
C：是否联合应用抗凝血酶III治疗与抗凝治疗的有效率无显著关系。
D：治疗期间抗凝血酶III水平上升至70%的患者，抗凝治疗的有效率显著更高（P=0.）。
E：抗凝治疗的有效率在门静脉血栓完全栓塞和部分栓塞患者之间无显著差异。
F：抗凝治疗的有效率在Bauer分级II+III级与Bauer分级IV级的门静脉血栓患者之间无显著差异。
G：8例（19.5%）Bauer分级II+III级的门静脉血栓患者达到门静脉完全再通，而无任何Bauer分级IV级的门静脉血栓患者达到门静脉完全再通。
8、肝硬化门静脉血栓患者的预后
（图源自文献）
研究评估了门静脉血栓患者的预后。
A：Child-PughA级患者比Child-PughB/C级患者的预后显著更佳（P=0.）。
B：抗凝治疗的疗效并未显著影响患者的预后（P=0.）。
C：肝细胞癌并未显著影响患者的预后（P=0.）。
研究也单独评估了Child-PughB/C级肝硬化患者的预后。
D：Child-PughB/C级肝硬化失代偿期患者中，抗凝治疗的疗效显著影响患者的预后，抗凝治疗有效组比无效组的预后显著更佳（P=0.）。
E：肝细胞癌并未显著影响Child-PughB/C级肝硬化患者的预后（P=0.）。
研究也单独评估了Child-PughA级肝硬化患者的预后。
F：抗凝治疗的疗效并未显著影响Child-PughA级肝硬化患者的预后（P=0.）。
G：肝细胞癌并未显著影响Child-PughA级肝硬化患者的预后（P=0.）。
这些结果不仅表明肝脏储备功能会影响肝硬化门静脉血栓患者的预后，而且显示门静脉血栓体积缩小≥75%可能改善Child-PughB/C级肝硬化患者的预后，这些患者适合基于达那肝素钠的抗凝治疗。
总结和展望
基于达那肝素钠的抗凝治疗在肝硬化门静脉血栓患者中是安全、有效的。治疗期间抗凝血酶III水平回升至正常水平有助于提升抗凝有效性（门静脉血栓体积缩小≥75%）。门静脉血栓患者的预后取决于肝功能储备。Child-PughB/C级肝硬化患者应用达那肝素钠抗凝时，门静脉血栓体积缩小≥75%可改善患者预后。由于达那肝素钠需静脉注射，医院内进行；另外，研究样本量小，需要更多研究探讨患者的预后。
作者简介
徐士雪，医院消化内科，中国医科大学研究生院。
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：
祁兴顺，医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、中华医学会消化病学分会第十一届委员会微创介入协作组委员、医院学会肝病专业委员会青年委员、辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员、辽宁省药学会第九届医药知识产权研究专业委员会委员、辽宁省细胞生物学学会休克与脓*血症专业委员会理事。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为32，总共次引用。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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